Leone qui désirait toujours sortir des péplums dans lesquels les producteurs voulaient le cantonner, accepta de tourner ce western européen. "Des producteurs, dit-il, allemands, espagnols et italiens, avaient réussi à réunir 100.000 dollars. Ils voulaient un western. Alors j'en ai fait un. Mais je n'étais pas du tout convaincu. Ce qui m'a amusé dans mes westerns, c'est de démystifier les héros américains, de montrer que personne n'est tout bon ou tout mauvais".
Le scénario de Pour une poignée de dollars est très largement inspiré de celui de Yojimbo d'Akira Kurosawa. Devant le refus de reconnaître l'origine de l'histoire, les producteurs japonais portèrent plainte contre les produteurs européens.
Pour le rôle principal Leone pensa à Steve Mac Queen ou James Coburn, mais les deux acteurs étaient beaucoup trop chers pour le budget du film. Il proposa le rôle à Horst Buchholz. Mais son agent refusa, prétextant qu'il venait de tourner dans Les Sept mercenaires (1960.) Il se décide à embaucher un jeune acteur, Clint Eastwood, vedette d'une série télé américaine, Rawhide. C'est Eastwood qui apporta le look de l'homme sans nom, petit cigare vissé au coin des lèvres et poncho.
Pour américaniser le film, de nombreux techniciens et acteurs prirent des pseudonymes. C'est ainsi que Leone prit le nom de Bob Robertson (très certainement en hommage à son père qui tourna sous le nom de Roberto Roberti), tandis que Gian Maria Volonté transforma son nom en John Wells.
Le succès du film est immédiat. Le public apprécie le ton décalé, violent, sadique de ce western nouveau genre. Les personnages (on ne peut pas parler de bons ou de méchants) sont sales, puants et sans honneur. Naturellement les puristes de l'Ouest américain version Hollywood n'apprécient pas beaucoup la plaisanterie, les critiques font la fine bouche, mais le public est là, le western spaghetti vient d'entrer dans l'histoire du cinéma.